血色病

流行病学：发病年龄多在40～60岁，男性患者多于女性，性比例约为4∶1。患者多为北欧人及其后裔。患病率30～60/1万，年发病率为2～4/10万。有资料显示：高加索遗传性血色病基因频率高达0.05～0.1，其纯合子体发生率为30～80/100万。在法国、瑞士、苏格兰、加拿大、美国、澳大利亚及南非的北欧人及其后裔基因频率0.05～0.11。在美国的北欧人约10个人中就有1个杂合子体，而每1000人中至少2～3人为纯合子体。这些数字表明遗传性血色病比人们原先认为的要普遍得多。本病在非北欧人中则罕见。

    Simen等发现本病属HLA相关性疾病，认为其基因位于第6号染色体短臂靠近HLA-A位点处。该基因与其相邻近的HLA基因单倍型(HLA haplotype)一起以隐性方式相传。从父母双方各接受1个突变基因者为纯合子，这些人最终会发生铁负荷而成为血色病患者。与血色病患者HLA半相同的同胞(兄弟、姐妹)则为杂合子体。杂合子体可表现为轻度铁储量增加，但不会发展为血色病。近年用新的多肽DNA标记技术取得了进展，不久将有可能直接找到致病基因。目前HLA配型还不能作为诊断铁负荷过多的必要条件，因为这些原始的基因单倍型由于重组可能发生变异。因此，目前不同血色病家系可能携带有自己基因单倍型标记。

病因：血色病时从饮食中吸收的铁增加，有资料显示血色病患者十二指肠黏膜铁的转运率明显高于正常人。肠黏膜细胞和网状内皮细胞不能储存铁，所吸收的铁通过转铁蛋白被转运到血浆。因此血浆转铁蛋白浓度增高，血浆转铁蛋白饱和度增加。

发病机制：许多组织器官的实质细胞，尤其是肝细胞，其细胞膜上有转铁蛋白受体。通过膜上的受体转铁蛋白分子被摄入，以铁蛋白和含铁血黄素形式储存于细胞的溶酶体中。众所周知，铁的排泄极微，这样长期使铁的吸收及储存大于排泄，体内的铁蓄积形成所谓铁负荷过多。由于铁负荷的不断发展，细胞表面的转铁蛋白受体数量明显减少，这时离子铁可进入细胞内，铁离子可通过微粒体、线粒体或细胞膜的脂质过氧化作用损伤组织细胞。总之，当实质细胞内铁存在足够时间并达相当的浓度终将会发生组织损伤。结果则受损组织发生纤维化。有研究结果认为超过机体铁含量15～40g就会发生组织损伤，也有研究发现，铁含量超过3g(即仅4倍于正常)就能较早发生组织损害，肝细胞就可释放转氨酶。铁负荷过多对滑膜的影响尚不清楚。活检证实滑膜的衬里细胞内有含铁血黄素颗粒。在电镜下观察到铁颗粒主要分布在B型滑膜细胞。滑膜的炎症罕见。在软骨组织中与双水焦磷酸钙(CPPD)结晶接触的软骨细胞可看到铁颗粒。

临床表现：由于铁负荷过多形成需要一个很长的过程，故遗传性血色病的临床表现常在患者40～60岁间出现。患者为纯合子体，而杂合子体仅表现轻微铁储增加，很少出现临床表现。由于女性有月经及分娩等，失铁因素的存在，发病较男性要少。一般体质症状有衰弱，精神不振，体重下降，性欲减退，睡眠需要增加。病情轻重差异很大。少数病例表现非常“恶”，20岁左右即出现典型的临床征象。

    血色病常见的表现有皮肤色素沉着、糖尿病、心力衰竭、肝硬化及性功能不全。

    皮肤色素沉着见于50%～90%的病人，色素沉着遍及全身，但以面、颈、手背、前臂伸侧、下肢、外生殖器及疤痕处最明显。10%～15%病人口腔黏膜也有色素沉着。色素沉着主要是色素，而不是铁。皮肤呈青铜色或灰色。

    肝脏受累较普遍，可表现为腹痛，然而不少病人无临床症状，在体检或化验时偶尔发现，进一步发展可出现肝硬化表现。 

    发生糖尿病者多见，症状轻重不一。

    心脏受累在较年青人更多见。主要表现为心律不齐，特别是室性早搏、阵发性房性心动过速和心力衰竭。心脏症状一旦出现后进展较快，成为死亡的主要原因。心力衰竭的一般治疗措施往往无效，放血疗法颇见成效。

    睾丸萎缩、阳痿和体毛稀疏亦为常见症状，这些症状出现是由于垂体前叶促性腺激素分泌减少而引起。

    血色病性关节病是常见的临床表现之一。见于40%～60%的病人。关节痛可能为铁负荷过多的首发表现。大多数关节均可受累，但第2、3掌指关节(MCP)骨性关节炎样表现最为常见。还可累及近端指关节、腕、膝、踝和肩关节。少数病例表现为进行性破坏性骨性关节炎。关节受累引起手的僵硬和疼痛。第2、3掌指关节轻度肿胀及屈伸受限是主要所见。有轻微触痛，但不红不热，血沉正常，类风湿因子阴性。X线可显示厚壁的囊样损害，关节间隙狭窄、硬化、骨赘及骨质稀疏。

    有时发生急性炎性发作，是由于二水焦磷酸钙(CPPD)的沉积。这种软骨钙化发生于15%～30%病人，主要累及膝、腕、椎间盘及耻骨联合的软骨。

鉴别诊断：遗传性血色病的临床表现可误诊为糖尿病，特发性心肌病，风湿性关节炎，退行性关节炎，酒精性肝硬化，甲状腺功能低下等许多其他疾病。提高对此类患者血色病倾向的警惕，并进行SI,血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度的筛选试验，鉴别诊断并不困难。本病主要应与继发性铁负荷过多的疾病相鉴别。其鉴别要点：

    1.有原发病  如再障、铁粒幼贫血、镰状贫血、肾性贫血等。

    2.有长期反复输血史，每次输血500ml，约含血红蛋白65g/L每100g/L血红蛋白中含铁330mg，即有铁215mg被输入。在重型β地中海贫血或慢性再生障碍性贫血等患者，每年约输注12～50单位的血，也就是说每年约输入铁2.5～11.0g，而正常人每天排铁约1mg，在铁负荷过多者可增加铁排出量约3倍，亦即一个成人每年约可排铁1.1g，以输入量减去排出量，再增加肠道吸收铁量，此量已很可观。这些病例经过3～5年的输血,已大大超过正常成人铁储存最高值1.5g。

    3.1986年Bassett等提出：肝铁指数(hepatic iron index)＝µmol铁/g肝干重量÷年龄，对鉴别纯合子与杂合子、酒精性肝病与小量铁浓度随年龄增长而增加的鉴别有一定意义。正常时肝铁指数在1.0左右，血色病纯合子均大于2.0，杂合子与酒精性肝病均小于1.8，血色病杂合子比酒精性肝病更低(Summers等，1990)。

治疗：一旦确定为本病的患者应立即进行治疗，尽快减轻体内铁负荷，使体内铁含量达到正常或接近正常水平，这是延长生存期，使组织损害逆转的最好方法，常用的治疗方法如下：

    1.静脉放血  减轻体内铁负荷的最主要的，有效措施是静脉放血疗法。一般每次可放血400～500ml，每周1～2次。每次放血约能去除200～300mg铁，每次排铁量以血中血红蛋白水平而异，每排出1g血红蛋白等于排铁3.4mg。1年中约可放血100单位(每单位200ml)。具体放血方案应视患者体内铁负荷程度不同而不同，每次放血前后，监测血清铁，血清铁蛋白与转铁蛋白饱和度。一般铁逐渐移除后血清铁蛋白会随之下降，而转铁蛋白饱和度仍维持高水平。当Hb降到＜100g/L，血清铁蛋白＜12g/L时应暂停静脉放血，以后可每3～4个月放血500ml维持治疗。

    放血后临床表现包括心脏功能、肝脏功能、门脉高压、皮肤色素沉着、内分泌功能等均可显著好转，甚至消失。但糖尿病及性功能低下不能恢复，最近材料认为性功能也可好转。

    近年已有用连续流式系统血细胞分离机可自动通过比重单采术，将过多的红细胞很快去除，再将自己血浆回输，或用置换剂，以达到快速去铁(Adams等，1996)。

    2.铁螯合剂  铁螯合剂或去铁剂是一种药物性防止或去除铁积聚的治疗方法，现已有100多种铁螯合剂，经体内及体外试验，其中临床上最常用的是去铁胺(desferoxamine)，静脉、肌内或皮下注射。口服吸收差，也可与静脉放血同用。

    常用方法：去铁胺，肌内注射10mg/(kg·d)，可从尿中排铁10～20mg/d。现主张用20～40mg/(kg·d)连续12～16h皮下注射(利用便携式电池推动的注射泵)的方法，可促进铁排出，并减少副作用。有人主张用铁螯合剂的同时给大量维生素C 100～1000mg/d口服。因为维生素C能促使铁过多的患者的单核巨噬细胞释放铁，还可减慢可溶性的铁蛋白转变为不可溶性的含铁血黄素过程，使血中的铁含量增高，提高了铁与螯合剂的结合率，从而促进了铁的排出。但维生素C可使铁的毒性增高，特别是心脏毒性，在已有心功能不全者可出现致命的心律失常或充血性心力衰竭。

    此药对继发于慢性贫血或有心力衰竭，不适用静脉放血者较好。用药后可使肝病，乏力，心功能异常及内分泌功能改善，但对关节病无影响，有时还可加重，对糖尿病有胰岛素依赖性者并无效果。对遗传性血色病效果较差，且价格昂贵。

去铁胺用后局部可有肿痛等刺激症状，对眼、耳、肺及神经系统有毒性，还可有生长停滞、骨异常、血小板减少。中性粒细胞减少等毒副作用。

    自20世纪80年代已有口服铁螯合剂(Bierer等，1990)，常用的为deferidrone(1，2-dimethyl-hydroxypyrid-4′-one)，又称L1，每天50～75mg/kg，口服，分3～4次。此药吸收快，在服后5～6小时已排除。它代谢成葡糖苷酸结合体(glucuronide conjugate)，即无螯合作用。此药较稳定，价格较去铁胺便宜。毒性反应有肌肉，骨骼痛，胃难受、锌缺乏、粒细胞减少等(Kontoghiorghes等，1995)。

    国外近年有用吡哆醛异烟腙、EBED，异羟肟酸等治疗，现尚处于临床试验阶段。肝移植治疗本病文献(1999)已有报道。

    3.并发症的治疗

    (1)糖尿病：部分病例通过放血治疗可减轻症状。通过减肥，饮食控制，口服降糖药物及用胰岛素等综合治疗可取得疗效，但有时疗效较差。

    (2)心脏病变：有报道部分伴有左心功能不全和快速心律失常者，去铁后可得到改善。但充血性心力衰竭和心律失常，特别是室性心动过速将是致命的。治疗方法与标准治疗方法相同。

    (3)性腺功能低下：仅少数幸运者经彻底的放血治疗后垂体-睾丸-月经功能恢复正常。多数由于腺垂体纤维化，所导致的性功能低下为不可逆的。性功能不全用睾酮治疗可减轻症状，少数伴有贫血的男性患者用睾酮替代治疗后贫血改善。其他内分泌异常可视病情给予替代治疗。

    (4)关节病变：使用非甾体抗炎药对大部分病人有帮助，热疗也可能起到一定疗效。用静脉放血和非皮质激素药物治疗后，1/3患者的关节痛好转，无变化或恶化者各占1/3。关节炎性改变仍持续存在。一些患者关节功能退化持续进展，需行全膝关节或全腰关节成形术以再造完整的功能。

    此外患者还应严格禁酒及尽量避免使用有肝毒性的药物。各种病因导致铁过多的患者预防感染也是很重要的。细菌在铁过多的环境中侵袭性和致瘤力大大提高，加上铁过多时可导致机体免疫功能低下，故易发生细菌感染。特别是不能进食未彻底煮熟的海洋贝壳类，因常有一种海洋菌(Vulnificus弧菌)附着，该菌在中度富含铁的环境中能迅速大量增殖导致致命的败血症。另外，少见的那尔仙(Yersinia)肠炎菌导致的腹膜炎和败血症亦有报道。

预后：Niederau等(1994)对德国Dusseldorf大学医学院血色病进行统计分析，认为：如患者能在早期诊断，无糖尿病及肝硬化时即进行静脉放血，防止组织损伤，其生存期可与正常人相似。

    预后与肝实质铁沉积量与速度，治疗方法，静脉放血早晚与次数有关，纯合子的预后比杂合子差。

    1976年前有人统计血色病85例，在胰岛素发现前大多患者死于糖尿病性昏迷，诊断后几个月或12年即死亡。经应用胰岛素及静脉放血治疗5年生存率达66%，10年生存率达32%。至1980年疗效更好，5年生存率达92%，10%生存率76%，15年生存率59%，20年生存率49%。最近Adams(1991)报道诊断后15～20年生存率可达70%，也有报道本病患者最好中位生存率为20年，这是由于早期诊断的病例增多。

    死亡原因：本病患者约有1/3死于肿瘤，其中主要是肝癌，为正常人群的300倍，其次为肝硬化，亦比正常人群多，死于心脏病者亦不少见，因糖尿病而死者较少。

预防：血色病人应严禁饮酒，避免使用肝脏毒性药物。饮食方面应注意不要生吃甲壳类海鲜，要吃也应彻底加热烹饪，因为甲壳类动物携带有创伤弧菌(Vibrio vulnificus)，该菌在血色病患者体内的富铁环境中可快速繁殖而引起致死性败血症。